【儀表網 儀表研發】制備手性分子的一對對映異構體是不對稱合成的基本任務，其對藥物化學和材料科學具有重要意義。在一般的不對稱合成反應中，可通過改變手性源(如手性底物、輔基、試劑、催化劑/配體等)的絕對構型來獲取產物的不同對映異構體。但自然界中一些手性源分子僅以單一對映異構體的形式存在，難以通過這類手性源分子主導調控的不對稱合成反應制備不同絕對構型的目標產物。
 

　　此外，反應時長也可用來調控不對稱合成反應產出的重要宏觀變量。動力學拆分反應就是利用外消旋底物分子中的一對對映異構體與手性催化劑之間反應速率的差別，通過精準控制反應時長實現目標產物和底物分子單一對映異構體的富集。但在一般的動力學拆分反應中，產物分子的絕對構型仍然由手性催化劑的絕對構型決定。若要獲得產物分子的不同對映異構體，仍需使用不同絕對構型的手性催化劑。
 

　　近日，中國科學院上海有機化學研究所金屬有機化學國家重點實驗室研究員游書力團隊在研究銥催化的不對稱烯丙基去芳構化反應時發現一種獨特的“反應時長依賴的對映發散性合成”現象：在不改變反應體系中手性源絕對構型的條件下，僅通過調節反應時長即可高對映選擇性地分別獲得目標產物分子的一對對映異構體。
 

　　該研究發現6-羥基異喹啉1a與外消旋烯丙基碳酸酯(rac)-2a在手性亞磷酰胺配體(S)-L1衍生的銥絡合物催化下可在甲醇中發生不對稱烯丙基取代反應，生成手性烯丙基胺衍生物3aa。若控制反應時長為10小時，則可以98% ee獲得(R)構型目標產物；若將反應時長縮短至6分鐘則可以94% ee獲得(S)構型目標產物。對反應體系中烯丙基胺3aa的ee值的實時監測清晰展現，隨著反應時長的延長，目標產物的絕對構型發生反轉，且可在6分鐘和10小時高對映選擇性地分別獲得(S)和(R)構型的目標產物。也就是說，該類反應能夠在不改變手性催化劑絕對構型的情況下，僅通過調節反應時長，即可高對映選擇性地制備在有機合成中具有重要應用價值的手性烯丙基胺類分子的不同對映異構體。適用于該類反應的親核試劑包括一系列6-羥基異喹啉、8-羥基異喹啉和多種芳胺衍生物。
 

　　機理研究表明，該反應條件下存在手性銥催化劑對烯丙基碳酸酯和烯丙基胺的兩種動力學拆分作用。在(S)-L1衍生的銥催化劑存在的條件下，(S)構型烯丙基碳酸酯活性較高，可迅速與6-羥基異喹啉反應生成(S)構型烯丙基胺(反應速率常數為k1S)但該產物在反應條件下并不穩定，可在同一銥催化劑作用下與溶劑甲醇反應生成相應的烯丙基甲醚，同時釋放出6-羥基異喹啉(反應速率常數為k2S)。活性較低的(R)構型烯丙基碳酸酯逐步與6-羥基異喹啉反應，緩慢積累(R)構型烯丙基胺(反應速率常數為k1R)。該產物在反應條件下非常穩定，不易與甲醇發生醚化反應(反應速率常數為k2R)。當兩個動力學拆分體系的反應速率彼此匹配時，即可在不同的反應時長觀察到絕對構型相反的烯丙基胺對映異構體的富集。
 

　　“反應時長依賴的對映發散性合成”是不對稱合成中的新反應現象，其發現和反應機理研究豐富了不對稱催化反應的內涵，為手性分子不同對映體的高效制備提供了新途徑。
 

　　相關成果發表在Nature Chemistry上。研究得到科技部、國家自然科學基金委、中科院、上海市科委和騰訊基金會的資助。